파킨슨병 – Parkinson’s Disease

중요한 퇴행성 신경 질환(degenerative neurological disorder)인 파킨슨병은 흑질(substantia nigra)에서 기저핵(basal ganglia)으로 뻗어있는 도파민 분비성 뉴런들을 일컫는 흑질-선상계(nigrostriatal system)에 문제가 생겨 발생합니다. 주요 증상은 근육 경직(muscular rigidity), 몸의 떨림, 자세 불안정 , 운동완서(bradykinesia;slowness of movement; 몸의 동작이 느려짐)등이 있습니다. 운동완서에 의해 파킨슨 병에 걸린 사람은 앉은 상태에서 일어나기 어렵고, 일단 걷기 시작하면, 멈추기 힘들다고 합니다. 몸의 움직임이 생각에 비해 많이 지연(delay)된다고 합니다. 이런 증상은 파킨슨 병에 걸린 사람들의 운동 신경은 기저핵이 손상을 입으면서 자율 운동 조절과 습관적 반응 작용이 일어나지 않아 발생합니다.

파킨슨병은 몸의 떨림도 유발하는데, 어떤 행동을 하려 할 때 팔과 손이 떨리는 증상입니다. 떨림은 관절이 뻣뻣해지는 근육 경직(rigidity)과 같이 일어나지만, 운동완서(bradykinesia)와는 관련이 없습니다. 실제로 운동완서 증상이 주로 나타나는 환자의 경우 몸의 떨림은 거의 일어나지 않습니다.

파킨슨병에 걸린 환자를 조사해보면, 흑질-선상계를 이루는 도파민성 뉴런들이 거의 보이지 않습니다. 몇몇 남아있는 도파민성 뉴런은 루이 소체(Lewy body)를 가지고 있는데, 루이 소체는 세포질에서 발견되는 비정상적인 단백질 덩어리입니다. 루이 소체는 조밀한 단백질 핵을 섬유 조직이 둘러싼 모습입니다.
파킨슨 병의 대부분이 유전에 의한 것이 아니지만 학자들은 4번 염색체에 있는 특정 유전자에 일어난 돌연변이가 파킨슨병을 유발할 수 있다고 합니다.

lewybody

루이 소체

이 유전자는 평소에 도파민성 시냅스 전 뉴런의 말단에서 시냅스 전달(synaptic transmission)과 관련된 단백질인 알파-시뉴클레인(α-synuclein)이란 단백질을 만듭니다. 유전자에 돌연변이가 생기면, 그 유전자에 의해 세포에 독이 되는 단백질이 만들어집니다.(이런 경우를 ‘독성 획득'(toxic gain of function) 이라고 합니다.)
독성 획득을 일으키는 유전자는 보통 우성(dominant)인 경우로, 양 염색체 중 하나가 돌연변이 유전자가 있으면 독성 단백질을 만들게 됩니다.
이렇게 만들어진 ‘비정상적 알파-시뉴클레인’은 특히 도파민성 뉴런 안에서 서로 뭉쳐버립니다.(aggregation) 보통 이 덩어리가 루이 소체의 핵을 주로 이루고, 신경 미세섬유(neurofilament)나 시냅스 소체(synaptic vesicle)단백질이 끼어 들어가기도 합니다.

파킨슨 병의 다른 유전적 요인으로는 6번 염색체에 있는 유전자로, 이 유전자는 파킨(parkin)이라는 단백질을 만듭니다. 이 유전자에 돌연변이가 생기면 파킨 단백질이 더이상 만들어지지 않습니다.(이런 경우를 ‘기능 결손'(loss of function)이라고 합니다.) 기능 결손은 보통 열성 장애(recessive disorder)입니다. 한 유전자에서 돌연변이가 일어나도 다른 유전자가 정상이면 정상량의 파킨 단백질이 만들어지기 때문입니다.

파킨 단백질은 결함이 있거나 잘못 만들어진 단백질들을 프로테아좀(proteasome)으로 운반하는 일을 합니다. 프로테아좀은 결함이 있는 단백질을 분해하는 세포 소기관입니다.  정확히 말하면, 비정상 단백질에 유비퀴틴(ubiquitin)이란 단백질이 붙는 작용을 돕습니다. 유비퀴틴이 붙은 단백질을 프로테아좀이 분해하는 것입니다.
돌연변이로 인해 파킨 단백질이 만들어지지 않게 되면 뉴런 안에서 비정상 단백질들이 축적되고, 후에 뉴런에 손상을 입힙니다.

지금까지 파킨슨 병의 유전적 요인에 대해 알아보았습니다. 하지만 대다수(95% 이상)의 파킨슨 병은 산발적으로(sporadic) 일어납니다. 이런 경우에는 어떻게 도파민성 뉴런에서 알파-시뉴클레인이 축적되는 것일까요??

연구에 따르면 파킨슨 병은 주변에 있는 독성 물질이나, 잘못된 물질 대사에 의한 독성 산물, 혹은 알아차리지 못한 감염에 의한 것일 수 있다고 합니다. 예를 들어 살충제의 일종인 로테논(rotenone) 이나 제초제인 파라콰트(paraquat)이 파킨슨 병을 일으킬 수 있다고 합니다. 그리고, 우리가 아는 다른 독들도 파킨슨 병과 관련있을 가능성이 있습니다. 특히 도파민성 뉴런에서 이런 독들은 미토콘드리아의 작용을 방해해서 잘못 만들어진 알파-시뉴클레인을 뭉치게 하고, 이 현상이 쌓이고 쌓여서 파킨슨 병이 발생하는 것입니다.

parkinson

도파민성 뉴런에 대한 글에서 도파민성 뉴런은 크게 3가지(nigrostriatal, mesolimbic, mesocortical) 시스템이  있다고 했습니다. 그런데 어떻게 파킨슨 병은 흑질-선상계만을 파괴하는 것일까요??
그것은 바로 도파민성 뉴런의 반응을 조절하는 데에 흑질-선상계의 뉴런들은 Ca++채널을 쓰지만, 다른 곳의 도파민성 뉴런은 Na+채널을 쓰기 때문이라고 합니다.

설치류를 이용한 실험에서, 파킨슨 병은 비정상 알파-시뉴클레인과, 세포 안의 Ca++농도 증가, 그리고 세포 안의 도파민 농도 증가의 세 가지 조건이 갖춰질 때 뉴런을 죽일 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 결국 세포 안에 Ca++이온이 별로 없는 다른 두 도파민 시스템의 뉴런들은 해를 입지 않는 것이지요..

지금까지 파킨슨 병의 전반적인 증상과 원인에 대해 알아보았습니다. 다음에는 파킨슨 병에 대항하는 방법에 대해 알아보도록 하겠습니다. ==★

광고