헌팅턴병 – Huntington’s Disease

헌팅턴병(Huntington’s Disease)은 기저핵(basal ganglia)의 질병으로, 미상핵(caudate nucleus)과 조가비핵(putamen)의 퇴행이 주요 원인입니다. 헌팅턴병은 제어할 수 없는 몸의 움직임을 동반하는데, 특히 팔, 다리가 경련하듯(jerky limb movement) 움직이곤 합니다. 헌팅턴병은 점점 악화되어 인지장애, 감정장애까지 불러올 수 있으며, 결국에는 증상이 발현된 후 약 10~15년 정도에 죽음에 이르게 됩니다.

주로 30대, 40대에 증상이 나타나는데, 가끔 20대 초반에 나타나기도 합니다. 신경 퇴행의 첫 증거는 조가비핵(putamen)의 특정 억제성 뉴런(inhibitory neuron), 즉 GABA성 중형 돌기 뉴런(GABAergic medium spiny neuron)에서 나타납니다. 이런 뉴런이 손상을 입으면 전두엽의 전운동 영역(premotor area)과 보조운동 영역(supplementary motor area)에 전해지는 억제성 신호의 일부가 없어지기 때문에 몸이 마음대로 움직이는 것입니다. 헌팅턴병이 계속 진행되면, 대뇌 피질을 포함한 뇌의 다른 영역들에서도 신경의 퇴행이 발견됩니다.

헌팅턴병은 4번 염색체에 있는 우성 유전자에 의한 유전병입니다. 그 유전자는 헌팅틴(Huntingtin;Htt)이라는 단백질을 만드는데, 유전자에는 글루타민(glutamine)을 나타내는 염기(CAG)가 반복되어 있으며, 그렇기 때문에 헌팅틴은 긴 글루타민 사슬을 가지고 있습니다. 일반적으로 19회정도 반복됩니다. 변형된 비정상적 Htt는 글루타민 사슬이 정상 Htt의 글루타민 사슬보다 깁니다. 헌팅턴병 환자들은 글루타민 서열이 40회 이상 반복된다고 합니다.
헌팅턴병에 걸린 환자들의 Htt의 글루타민 사슬이 훨씬 길다는 사실을 발견한 것이 Htt가 헌팅턴병에 관련이 있다는 것을 알게 한 것입니다.

Htt

헌팅틴-Htt

헌팅턴병에서 뉴런을 죽게 하는 것은 세포 자살(apoptosis)입니다. 헌팅턴병에 걸린 쥐를 이용한 연구에서 세포 자살을 억제하는 카스페이스 억제제(caspase inhibitor)를 투여했을 때 쥐가 더 오래 살아남았다고 합니다.
세포 내에서 비정상적인 Htt가 유비퀴틴-프로테아제 시스템(Ubiquitin-protease system)의 기능을 손상시켜서 세포 자살을 유도한다는 것입니다.

정상적인 Htt는 몸의 어느 세포에서든 발견할 수 있는데, 특히 뉴런에 많이 있습니다. 세포질(cytoplasm)에서 찾아볼 수 있는데, 미세소관(microtubule), 소포 막(vesicular membrane), 시냅스의 단백질(synaptic protein)등과 관련되어 있으며, 소포의 수송, 신경전달물질의 분비, 소포 막의 재활용에 관여합니다. 발생 초기에 Htt 유전자에 돌연변이가 생기면, 태아가 죽습니다. 즉, Htt가 발생 단계에서 필수적인 역할을 한다는 것을 알 수 있습니다.

아직까지는 헌팅턴병을 치료할 뚜렷한 방법이 없습니다. 하지만, 세포 안에서 활동하는 특수한 항체(antibody)인 Happ1은 헌팅틴 단백질의 일부분과 결합할 수 있습니다. 쥐를 이용한 실험에서 Happ1 유전자를 동물의 뇌에 주입했더니, 돌연변이 Htt의 생산이 꽤 억제되는 것과 헌팅턴병 증상이 약간이나마 호전되는 것을 확인했다고 합니다.
siRNA(small interfering RNA)로 접근하려는 시도도 있습니다. siRNA를 주입하여 Htt 유전자의 전사를 막음으로써 변형 Htt의 생성을 방지하는 것입니다. ★

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