전염성 해면상뇌증 – Transmissible Spongiform Encephlaopathy

전염성 해면상뇌증(Transmissible spongiform encephalopathy;TSE)는 뇌를 스펀지처럼 만드는 치명적인 퇴행성 뇌질환(degenerative disorder)입니다. 소의 광우병(mad cow disease;BSE)이나 사람의 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfelt-Jakob disease), 치명적 가족성 불면증(Fatal familial insomnia;FFI), 쿠루병(kuru), 그리고 양의 스크래피(scrapie) 등이 TSE에 속합니다. 스크래피는 사람에게 전염되지 않지만, 광우병은 사람에게 전염되어 변종 크로이츠펠트-야콥 병(variant of Creutzfelt-Jakob disease)를 유발합니다.

다른 전염병과 다르게, TSE는 미생물에 의해 전염되지 않습니다. TSE는 단순한 단백질에 의해 전염되는데, 이런 단백질을 단백질성 감염성 입자(Proteinaceous Infectious Particle), 즉 프리온(prion) 이라고 부릅니다.
프리온 단백질은 주로 뉴런의 세포막에서 발견됩니다. 주로 시냅스의 작용이나 미엘린 수초(myelin sheath)에 관한 일을 한다고 알려져 있습니다. 프리온 단백질은 단백질을 분해하는 효소에 대해 저항성을 가지고 있고, 다른 단백질보다 열에 대한 저항력도 높은 편입니다.

보통 프리온 단백질( PrPC)과 전염성 있는 프리온 단백질( PrPSc)의 아미노산 서열은 같습니다. 그런데 왜 두 프리온이 다른 기능을 하는 것일까요??
그 이유는  PrPC와  PrPSc의 3차원 입체 구조가 다르기 때문입니다.  PrPC가 주로 알파나선 구조로 이루어져 있는 반면,  PrPSc는 베타-면(beta sheet)구조로 대체된 모습입니다. 구조가 다른  PrPSc가 일단 세포 안으로 들어오게 되면 정상적인 PrPC의 입체 구조를 PrPSc와 같게 만들어 버립니다. 결국 그 세포는 죽게 됩니다.

Prion

크로이츠펠트-야콥 병은 20번 염색체의 짧은 팔에 있는 PRNP 유전자(프리온 단백질 유전자)의 돌연변이에 의해 생기는데, 우성 형질로서 유전됩니다. 하지만 크로이츠펠트-야콥 병은 대부분 특발성(sporadic)입니다.
특발성(sporadic)이란 질병이 명백하게 유전이나 감염체에 의해 일어나지 않고 매우 드물게 발생한다는 뜻입니다. 즉, 크로이츠펠트-야콥 병은 가족에 병력이 없어도 발병 가능합니다. 프리온 단백질에 의한 질병은 단백질에 의해 전염되기도 하고 유전되기도 하는 유일한 질병입니다. 전염에 의해 크로이츠펠트-야콥 병에 걸리는 가장 대표적 유형은 변형 프리온 단백질이 있는 시신에서  경막(dura mater)이나 각막(cornea)같은 조직을 이식받는 경우입니다.

PrPC의 역할이 무엇인지 정확히는 모르지만, 실제로 세포에 필수적인 것은 아닙니다. 동물 실험에 따르면, 프리온 단백질 유전자를 변형시켜서, 프리온 단백질이 생산되지 않게 했을 때는 아무런 이상이 없었지만, 변형된 프리온 단백질을 주입했을 때는 TSE가 발병했다고 합니다.
여러 실험에 따르면,  PrPC의 단백질 분해 효소 저항성 등이  PrPC가 체내에서 초기 뉴런의 분화를 돕고, 장기 기억(long-term memory)의 형성에 도움을 준다고 합니다. 

게다가  PrPC가  PrPSc로 변하는 과정에서 세포가 죽는다는 것도 밝혀졌습니다. 쥐를 대상으로 한 실험에서 쥐의 유전자를 조작해서 생후 12주 부터  PrPC를 파괴하는 효소가 생산되게 하고, 생후 몇 주 후에  PrPSc를 주입했습니다. 쥐는 TSE의 증상을 보이기 시작했는데, 생후 12주가 되어 조작한 효소가 생산되기 시작하자,  PrPSc로 변할  PrPC가 파괴되면서, 뇌에  PrPSc가 남아있어도 TSE의 진행이 멈췄습니다. 이는 뇌에 있는  PrPSc가 TSE의 진행에 영향을 미치는 게 아니라  PrPC가  PrPSc로 변환되는 과정에서 세포가 죽는다는 것을 암시합니다.

그럼 어떻게 변형된 단백질이 뉴런을 죽일 수 있을까요??
사실, 변형된 단백질에 의해서 퇴행성 뇌질환이 일어나는 경우는 TSE만이 아닙니다. 파킨슨 병(Parkinson’s disease)이나 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)같은 퇴행성 뇌질환들도 변형된 단백질에 의해서 일어납니다. 이런 퇴행성 뇌질환은 변형된 단백질들이 축적되어 세포의 자살(apoptosis)을 유도하는 것으로 보입니다. 세포 자살(apoptosis)은 간단하게, 외부/ 내부의 신호에 의해서 필요가 없거나 남아있으면 생명체에 위험할 수 있는 세포를 스스로 죽게 하는 과정입니다.
그렇기 때문에 아직 확실하지 않지만, 세포의 자살에 쓰이는 효소인 카스페이스(caspase)를 억제하는 것이 퇴행성 뇌질환을 치료하는 열쇠로 보고 연구가 진행되고 있습니다.

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