각성 상태와 신경 II – Neural Control of Arousal II

우리가 잠을 잘 때 서로 다른 특징을 가진 여러 단계를 거치는 것처럼, 우리가 깨어있을 때의 상태도 매우 불균일(nonuniform)합니다. 가끔은 주위를 경계하거나 집중하기도 하고 그렇지 않기도 하는 것처럼 말이지요. 우리가 깨어있으려고 노력하면 우리가 다른 것에 집중을 잘 못하게 되는 것처럼 졸림(sleepiness) 역시 각성상태에 영향을 미칩니다. 동물의 각성상태(arousal)에 영향을 미치는 신경전달물질(neurotransmitter)은 적어도 5개- 아세틸콜린(acetylcholine), 노르에피네프린(norepinephrine), 세로토닌(serotonin), 히스타민(histamine), 오렉신(orexin)- 가 알려져 있습니다. 이번에는 히스타민과 오렉신이 어떤 역할을 하는지 알아보도록 하겠습니다.

arousal system2

히스타민 – Histamine

각성상태(arousal)의 조절에 영향을 미치는 신경전달물질 히스타민(histamine)은 아미노산의 일종인 히스티딘(histidine)에서 합성되는 물질입니다. 히스타민의 각성 효과는 생활에서 찾아볼 수 있습니다.  바로 항히스타민제(antihistamines)인데요, 알레르기 반응(allergy)을 완화시켜주는 약물 중 가장 잘 알려진 항히스타민제(antihistamines)는 뇌의 H2수용체를 막아버리기 때문에 졸음을 유발할 수 있습니다.

히스타민성 뉴런은 시상하부(hypothalamus)의 조면유두체 핵(tuberomammillary nucleus;TMN)에 존재합니다. 이 뉴런들의 축삭은 주로 대뇌 피질(cerebral cortex), 시상(thalamus), 기저핵(basal ganglia), 기저 전뇌(basal forebrain) 그리고 시상 하부의 다른 지역들과 연결되어 있습니다. 대뇌 피질과 연결되어 있기 때문에 인해 직접적으로 피질의 활동성을 증가시켜 각성상태에 이르게 할 수 있습니다. 직접적으로 하지 않더라도 기저전뇌 등을 통해 아세틸콜린성 뉴런들을 자극해서 각성상태에 이르게 할 수도 있습니다.

히스타민성 뉴런의 활동은 깨어있을 때 높게 나타나지만 서파수면(slow-wave sleep)이나 REM수면 때 낮게 나타납니다. 게다가, 히스타민의 합성을 방해하는 약물이나 H1수용체를 막아버리는 약을 주입했을 때 수면량이 늘어나는 것을 발견했습니다. 그리고, 쥐의 기저 전뇌(basal forebrain)에 히스타민을 주입했더니 깨어있는 시간이 늘어났고, non-REM수면시간이 줄었습니다.(아세틸콜린은 REM수면때 수치가 증가합니다.)

히스타민이 각성에 중요한 역할을 하는 것은 맞지만, 다른 신경전달물질과 협력해서 각성상태를 조절합니다. 예를 들어서 히스타민 합성을 못하게 된 돌연변이 쥐가 있었는데, 이 쥐는 다른 정상 쥐들과 같은 양의 각성 상태를 보였습니다. 하지만, 그 쥐는 주변 환경의 자극에 대해서는 덜 각성 되는 것이었습니다. 새로운 환경에 놓인 정상 쥐들은 2~3시간을 깨어있는 상태로 보내는 데에 비해 돌연변이 쥐들은 몇 분만에 잠이 들었습니다. 이런 실험 결과를 토대로 히스타민성 뉴런은 주의를 끄는 새로운 자극이 들어오지 않는 한은 반응하지 않는다는 것을 알 수 있습니다. 히스타민이 있으나 없으나 각성의 정도가 평소에는 같았는데, 새로운 자극이 들어오자 히스타민이 있는 쥐가 오랬동안 깨어있었기 때문입니다.

오렉신 – Orexin

오렉신-B 수용체(orexin-B recepor)가 없을 때 기면증(narcolepsy)이 발생할 수 있다는 것이 개를 이용한 실험에서 밝혀졌습니다. 오렉신을 분비하는 뉴런들의 세포체는 외측 시상하부(lateral hypothalamus;LH)에 있습니다. 사람의 뇌에 겨우 7000개 정도의 오렉신성 뉴런이 있지만, 이 뉴런들의 축삭은 대뇌 피질(cerebral cortex)를 포함해 기저 전뇌(basal forebrain), 청반(locus coeruleus), 솔기핵(raphe nuclei), 조면유듀체 핵(tuberomammillary nucleus), 뇌교(pons) 등 뇌의 거의 모든 부분으로 뻗어나갑니다. 오렉신은 이 모든 연결 부위에 대해 흥분성으로 작용합니다.

쥐를 이용한 실험에서 쥐가 주위를 경계하고 있거나 활발하게 활동하고 있을 때는 오렉신성 뉴런이 매우 활성화되었고, 쉴 때나 서파수면(slow-wave sleep), REM수면 중에는 적게 활성화 되는 것을 알 수 있었습니다. 더 제대로 알기 위해서 오렉신성 뉴런에도 광유전학적 방법(optogenetic method)를 사용해서 ChR2 단백질을 외측 시상하부(LH)의 오렉신성 뉴런에 발현되게 했습니다. 그 동물의 LH에 푸른 빛의 자극을 줄 때마다 그 동물은 non-REM 수면, REM 수면에 상관 없이 잠에서 깨는 것을 확인할 수 있었습니다.

기면증(narcolepsy)는 주로 모다피닐(modafinil)로 치료를 하는데요, 이 약은 졸음을 억제하는 약입니다. 모다피닐은 TMN(조면유두체 핵)으로의 오렉신 분비를 촉진시켜서 그 곳의 히스타민성 뉴런을 자극해서 졸음을 막는 것입니다.

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