신경전달물질, 글루타메이트 – Neurotransmitter, Glutamate

아미노산은 중추신경계에서 볼 수 있는 일반적인 신경전달물질입니다. 아미노산은 매우 단순한 생명체의 신경계에서도 발견되기 때문에 진화상으로 가장 초기의 신경전달물질로 여겨집니다.
이 중에서도 중추신경계에서 특히 중요한 역할을 하는 아미노산은 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(Glutamate;글루탐산)와 억제성 신경전달물질인 GABA(Gamma-aminobutyric acid)입니다. 이 두 물질 외에 아스파테이트(Aspartate)와 글리신(Glycine)도 신경전달물질로서의 역할을 합니다. 그러나 이 두 물질은 뇌간과 말초신경계에서 주로 관찰됩니다. 글리신은 억제성, 아스파테이트는 흥분성 작용을 하는 신경전달물질로 작용합니다.

글루타메이트
 중추신경계에서 중심적인 흥분성 신경전달물질입니다. 중추신경계의 15~20%를 차지하는 신경전달물질로 네 가지 수용기를 자극할 수 있습니다. 그 수용기들은 NMDA(N-methyl-D-aspartate)수용기, AMPA(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoasole-4-proprionic acid)수용기, 카이네이트(Kainate)수용기, 대사성 글루타메이트 수용기(metabotropic glutamate receptor) 입니다. NMDA, AMPA, 카이네이트 수용기의 이름은 각각의 수용기를 인위적으로 자극할 수 있는 물질들의 이름을 따서 지어진 것입니다.
AMPA나 카이네이트 수용기에 글루타메이트가 붙으면 EPSP가 형성됩니다. 글루타메이트가 NMDA 수용기에 붙게 되면 이온이 유입될 뿐 아니라 아니라 이차 메신저를 통한 뉴런의 생화학/구조적 변화가 일어나는데, 이는 수상돌기의 가시(spine)의 수와 형태 등의 변화를 일으키게 되어 ‘기억’의 형성에 중요한 역할을 합니다.(아래에서 더 자세히 설명하겠습니다.)
Glutamate
지나치게 글루타메이트의 양이 많아지면, 뉴런이 과하게 흥분하여 죽게 됩니다. 이런 속성을 흥분독성(Excitotoxicity)이라고 합니다. 흥분독성에 의해 뉴런들은 산소가 부족해져 괴사하게 됩니다. 글루타메이트는 뇌의 일부 혈관이 막힐 때 증가되는데, 그 이유는 글루타메이트를 재흡수하는 과정에서 산소가 필요하기 때문입니다. 하지만 혈관이 막혀 산소 공급이 되지 않으면 글루타메이트의 양이 많아져서 그 주변 뉴런이 괴사하는데, 이런 뇌손상을 국소빈혈(ischemia)이라고 합니다.

또한, 글루타메이트가 뇌에서 지나치게 활성화되면 세포체 발화 역치가 비정상적으로 낮아지게 되는데, 이 경우 뉴런에 비정상적인 발화가 일어나는 질병인 간질(Epilepsy)이 유발될 수 있다고 합니다.

알콜도 글루타메이트 수용체 중 하나인 NMDA 수용체에 붙을 수 있습니다. NMDA의 활동을 억제하는데, 술을 마셨을 때 취하는 이유가 NMDA수용체가 억제되기 때문입니다.

글루타메이트 수용기

글루타메이트는 4가지의 주요 수용기에 의해 감지됩니다. 위에서도 언급했듯, NMDA 수용기, AMPA 수용기, 카이네이트(kainate)수용기, 대사성 글루타메이트 수용기(metabotropic glutamate receptor)입니다. 이 중 NMDA, AMPA, 카이네이트 수용기는 이온성 수용기이고, 대사성 글루타메이트 수용기는 이름처럼 대사성 수용기 입니다. 대사성 글루타메이트 수용기에 대해서는 밝혀진게 거의 없습니다.
AMPA 수용기는 가장 흔한 글루타메이트 수용기입니다. Na+ 채널과 연관이 있기 때문에, 글루타메이트와 결합하면 EPSP를 일으킵니다. 카이네이트 수용기도 비슷한 역할을 합니다.

NMDA 수용기가 좀 특별한 수용기입니다. 그리고 복잡하기까지 하지요;;
NMDA수용기는 적어도 6개나 되는 물질과 결합할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 바깥쪽에 4개(폴리아민,글루타메이트, Zn++, 글리신), 채널 안쪽에 2개(Mg++, PCP)의 결합부를 가지고 있습니다. 일단 NMDA 수용기의 채널은 Na+와 Ca++를 통과시킬 수 있는 채널입니다. 일단 당연히 탈분극을 일으키는 역할을 하지요. 중요한 것은 Ca++입니다. Ca++는 이차전달자(second messenger)로서 세포 안의 다양한 효소와 결합하고, 그 효소들을 활성화시킵니다. 이런 효소들은 세포의 생화학적, 구조적 요소를 변화시킨다는 것이 밝혀졌습니다. 이런 변화가 새로운 기억의 형성 과정이라고 생각됩니다. AP5(2-amino-5-phosphonopentanoate)라는 약물은 NMDA수용기의 글루타메이트 결합부를 막습니다. 이는 시냅스의 유연성을 손상시켜서 기억의 형성을 방해합니다.

하지만 글루타메이트만 있을 때는 NMDA수용기의 채널을 열 수 없습니다. 채널을 열려면, 수용기에 글리신도 결합해야 합니다. 하지만, 억제성 신경전달물질인 글리신의 결합이 왜 수용기의 채널을 여는 데에 필요한지는 모릅니다. Mg++도 NMDA 수용기의 채널을 여는 데에 필요합니다. Mg++는 채널 안에 결합 부위가 있습니다. 평소에는(휴지전위 상태에는) Mg++가 수용기에 붙어서 Ca++가 들어오는 것을 막습니다. 글루타메이트가 결합해서 채널이 넓어져도 Mg++가 Ca++가 들어오는 것을 막습니다. 하지만 일단 그 세포에서 탈분극이 일어나면, Mg++는 결합부위에서 떨어져 나가게 됩니다. 즉, NMDA 수용기의 채널은 막전위와 신경전달물질에 의해 개폐가 결정된다고 할 수 있습니다.(voltage-dependent & neurotransmitter-dependent)

그럼, NMDA 수용체와 결합할 수 있는 다른 물질들은 무슨 일을 할까요? 먼저, Zn++는 NMDA 수용체의 활동을 억제합니다. 하지만 폴리아민(polyamine) 결합부는 NMDA 수용체의 활동을 촉진시킵니다. PCP(phencyclidine)는 환각성 약물로, NMDA수용체의 채널 안쪽에 결합할 수 있습니다. Mg++처럼 Ca++가 들어오지 못하게 하는 역할을 합니다. PCP는 합성 약물로 뇌에서 자연적으로 만들어지지 않습니다. 즉, PCP는 PCP 결합부위에 결합하는 자연스러운 신경전달물질이 아니라는 것이지요..하지만 아직 PCP 결합부에 결합하는 자연적인 물질은 찾지 못했다고 합니다.